LOS ULTIMOS AVANCES EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

Por Dr.León Pecasse




    Algunos pacientes piensan que no se investiga la EII, lo que pasa es que los resultados no son tán espectaculares, para no decir confusos y que la EII es una enfermedad todavía bastante desconocida y silenciada para el gran público.

    El SIDA, el cáncer y el Alzheimer son mucho más conocidos, pero enfermedades como la EII, la esclerosis múltiple, el lupus y la artritis reumatoide parecen estar olvidadas.

    Nada más lejos de la verdad. Los que tienen acceso a Internet y busquen artículos en MEDLINE http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/ se darán cuenta que hay cada mes centenares de artículos nuevos sobre la investigación y los avances en el tratamiento de la EII.

    De esto se trata en los congresos internacionales. En especial el congreso anual de la Fundación FALK es famoso por su gran cantidad y calidad de comunicaciones y por resumir todo lo se ha investigado hasta la fecha. Por tanto este congreso se llama SYMPOSIUM (= resumen).

    En el Symposium de Falk de 30 Oct-l Nov, 1996 en Friburgo unos 55 ponentes de todo el mundo hablaron de las últimas conclusiones y novedades, después había reuniones en grupos especializados (mesas de trabajo) y además 155 posters, que son comunicaciones acerca de investigaciones específicas y sus resultados.Durante los últimos años he podido presentar tres "poster", pero esta vez no.

    El siguiente congreso que visité en 1997 fue el 13 y 14 de Marzo en Amsterdam, donde sobre todo se trató del tratamiento práctico. Incluso hubo una mañana enteramente dedicada a la colonoscopia. Se vieron las colonoscopias por una gran pantalla y los médicos en la sala pudieron contactar fácilmente con el endoscopista y con los pacientes, que a pesar de la sedación con midazolam contestaron claramente las preguntas.

    Así los congresistas aprendieron y al mismo tiempo los más enterados entre ellos daban sus comentarios. Naturalmente, siempre hay diversidad de opiniones y más de una duda se quedó en el aire.

    La tercera reunión fue pequeña pero selecta: unos 40 médicos españoles del grupo del Dr.Gassull visitamos el Centro Nacional de la Salud en Washington y el famoso John Hopkins Hospital en Baltimore.Hubo charlas y también muchas posibilidades de preguntar y de mantener conversaciones.

    Tuvimos la posibilidad de contactar con los que más estudian la enfermedad. Os voy a hablar escuetamente de los resultados de estas tres reuniones.

Vamos por partes:

LA GENETlCA
    Se ha demostrado que la ocurrencia en familias (20-30% de los afectados tiene un familiar con EII) es por la predisposición genética, no por contagio.

    Nunca afecta a la pareja. Hay varios genes implicados, del cromosoma 12, 7, 3, 2 y 16, pero no es una combinación fija sino una probabilidad. El gen en el cromosoma está ligado a la Colitis Ulcerosa y en el cromosoma 16 a Crohn.

    El patrón genético es responsable de la diversidad de los síntomas y el desarrollo de la enfermedad. Se piensa que una vez sabido el patrón genético se podrá predecir el tipo de enfermedad y el tratamiento necesario.

    Se han hecho muchos estudios en ratones que demuestran tendencia a padecer un tipo de colitis, en algunos casos se ha podido eliminar de estos ratones por manipulación genética el gen de una o más citokinas que son los mediadores de la inflamación. Así se ha podido estudiar qué pasa cuando ocurre un brote, qué mediadores (las citoquinas) son los responsables del daño que los glóbulos blancos T, tipo CD4, infringen a otras células del cuerpo. No todas las citokinas aumentan la inflamación, algunas la frenan y el aumento de estas últimas citokinas es la meta de algunos tratamientos nuevos.

    Así que unos genes son responsables del aumento de algunas citokinas proinflamatorias (como el TNF), otros de la presencia o ausencia de citokinas que frenan la inflamación.

EPIDEMIOLOGIA
    Hace unos 20 años había una gran diferencia Norte Sur, en el Norte de Europa Colitis Ulcerosa y Crohn eran frecuentes, en el Sur casi ausentes. El último estudio Europeo ha demostrado que en el Sur ambas enfermedades han aumentado mucho más que en el Norte, de modo que la diferencia ya no es grande. En Suecia la incidencia = los casos nuevos al año - ya no aumenta más. Se piensa que la predisposición genética limita la máxima cantidad de pacientes nuevos a unos 20 casos nuevos para ambas enfermedades juntas por 100.000 habitantes y por año.

    El límite de pacientes existentes por 1000 habitantes en los años 2OlO -2020 sería 4 por 1000 habitantes, que es la cantidad que hay actualmente en Cánada, y tres veces la cantidad que tenemos en España actualmente.

    Resumiendo : siempre ha habido una predisposición para padecer estas enfermedades pero no ocurrió nada hasta que en el curso de este siglo, primero en los EEUU y Canadá, luego en el Norte de Europa y luego en el Sur apareció un factor ambiental, ligado al desarrollo económico que provocó la enfermedad, pero solo en personas predispuestas. Así que la genética es la responsable del tipo de enfermedad y de la máxima cantidad de afectados, pero el factor ambiental que desconocemos es responsable de la aparición de la enfermedad

    Que la genética no es el único factor es cierto: la mitad de los gemelos univitelinos (idénticos) desarrollan ambos la EII si uno de los dos la tiene, pero en muchos otros casos el otro no lo desarrolla.

    Si fuera genético puro, un 100% de ambos gemelos estaría afectado si uno de los dos empieza con la EII.

CAUSAS
    Siempre hay investigadores que piensan que la causa está en la nutrición. No se ha avanzado mucho en la investigación. Se piensa que ciertas grasas, los precursores del ácido araquidónico del cual proceden las citoquinas proinflamatorias, empeoran la enfermedad, Aceite de pescado y aceite de oliva serían mejor. Para que el aceite de pescado tenga resultado hay que usar mucho. (Mejor sardinas al espetón en la playa de El Palo y la Carihuela, por desgracia no pagado por la Seguridad Social. Este comentario lo hago yo, no lo dicen en los congresos).

    El factor tabaco es tan fuerte que algunos piensan que es la causa del Crohn y protege contra la Colitis Ulcerosa, otros piensan que es solo un factor agravante para el Crohn y que mejora la Colitis Ulcerosa. Es un factor muy importante┐

    Se han estudiado parches con nicotina para la Colitis Ulcerosa pero hace falta una cantidad grande de nicotina con todos sus problemas: nauseas, eritema y mareos. Se hacen pruebas con la com- binación de nicotina y Carbomer que es menos tóxico.

    En investigaciones anteriores algunos han indicado la píldora anticonceptiva como factor agravante de la EII, pero resumiendo, en todas las pruebas se ha visto que solo en pocas pacientes la píldora tiene algún riesgo.

    Lo que sí es obvio es el peligro de la píldora en aquellas pacientes que por su EII han tenido trombosis, sobre todo si fuman, EII, el fumar y la píldora es una combinación peligrosar

    Actualmente se aconseja para pacientes con EII la micropíldora: (Gynovin y Suavuret) que tienen muy pocas hormonas y protegen casi al 100% contra el embarazo.

    El papel de la bacterias como causa de la EII se discute todavía.




    De vital importancia para el tratamiento en el futuro es el papel de las citokinas, productos segregados por las células inflamatorias


    La paratuberculosis a pesar de tanta evidencia pierde interés como causa porque nunca se ha podido demostrar su efecto en la EII,

    Por otro lado, sí es posible que la permeabilidad intestinal aumentada en las personas con la Enfermedad de Crohn es la causa de la enfermedad, porque permite que las bacterias entren en la pared intestinal y produzcan allí una inflamación contínua.

    Otros dicen que la permeabilidad es secundaria a la enfermedad, aunque familiares sanos de personas con Crohn muchas veces tiene la permeabilidad intestinal aumentada,

    Una teoría que suena muy acertada es que los linfocitos CD4 en la pared intestinal, que no deben de reaccionar ante las bacterias normales, sí se activan y empiezan una lucha como si fuera una infección (como de tifus), dañando la propia pared intestinal

    Es un hecho que algunos antibióticos, sobre todo Flagyl tienen un efecto beneficioso porque disminuyen los anaerobios, en especial los bacteroides. Hay tipos de ratones muy susceptibles de desarrollar colitis que siguen sanos mientras viven en un ambiente estéril, sin bacterias intestinales.

    Otro tipo de investigación va hacia la vasculitis: la inflamación de los pequeños vasos con la formación de microtrombos. Sabemos que pacientes con EII tienen una tendencia mayor para formar trombos, pero no todos. Algunos describen Crohn como vasculitis granulomatosa porque lo que obstruye los vasos intestinales muchas veces son granulomas, acúmulos de células inflamatorias.

    Encuanto a los virus actualmente se les culpa de todo lo inexplicable, asi que el sarampión puede ser la causa del Crohn, no de Colitis Ulcerosar. Se han visto partículas víricas en las células intestinales afectadas por Crohn. También es un hecho que los vacunados contra el sarampión tienen tres veces más probabilidad de desarrollar Crohn.

Posible teoria:
    Crohn empieza como una inflamación granulomatosa de los pequeños vasos en la pared intestinal por la presencia del virus del sarampión. Esta vasculitis ocluye vasos sanguíneos, aumentada por la formación de trombos. La falta de riego produce el daño celular. Bonita teoría, ┐no?

    En los congresos se habla mucho sobre todos los tipos de células inflamatorias, pero esto es una materia tan complicada que os producirá confusión (y no solo a los laicos). Pasamos a otro tema:

Los factores de la inflamación.
    Hay muchos factores de la inflamación segregados por las células inflamatorias pero también hay productos de la degradación celular que a su vez dañan más a los tejidos, sobre todo los radicales libres y el oxido nítrico. La vitamina C es un potente limpiador de estos productos peligrosos.

    Hay decenas de productos que frenan o estimulan la inflamación, pero no solo esto. El intestino tiene su propio sistema nervioso y además está acoplado al sistema neurovegetativo (el nervio vago) que viene de la cabeza que a su vez recibe la influencia de la mente. Un cacao tan grande que no creo que alguien actualmente pueda decir cual es el papel el papel de cada uno.

    De vital importancia para el tratamiento en el futuro es el papel de las citokinas, productos segregados por las células inflamatorias: Interleukin 1, Interleukin 6, Interleukin 8, Interleukin 12 y el factor necrótico tumoral (TNF) son productos que aumentan la inflamación.

    La investigación de nuevas medicinas se concentran actualmente en ILl, el IL10, el ILl2 y anti-TNF. En especial el anti-TNF resulta espectacular en casos de Crohn resistentes a otros tratamientos, pero no todos los pacientes reaccionan.

    Algunos no sienten mejoría alguna. Aquí también cada paciente es diferente y tanto en el origen de Crohn como en el desarrollo de la inflamación demuestra mucha variación.

    Hace muy poco, en el New England Journal of Medicine se publicó una investigación acerca de la eficacia del anti-TNF en enfermos de Crohn que no mejoraron con las medicinas actuales. Resulta que dos tercios de los enfermos con un Crohn grave, mejoraron tras una inyección con anti-TNF, (el cA2), un tercio mejoró por completo, otro tercio mejoró pero no por completo y un tercio no mejoró nada.

    A partir de Enero 1998 habrá suficiente anti-TNF para poder tratar a los pacientes más graves, aunque en España tendremos que luchar para que el ministerio permita la introducción de este fármaco, por el momento en casos graves (es carísimo),

    Hay otras citokinas: el IL 10 y el IL2, que inhiben las citokinas proinflamatorias y por tanto reducen la inflamación. Se ha visto en ratones que genéticamente no producen IL 10, que tienen colitis, pero solo cuando tienen bacterias en su intestino, no cuando viven en un ambiente estéril. El IL-10 inhibe la proliferación de los glóbulos blancos T tipo CD4 y su producción de citokinas, pero no hace nada cuando no hay bacterias, de modo que se están buscando métodos para aumentar el IL 10 para que los glóbulos blancos CD4 no se disparen ante las bacterias intestinales normales.

    Se están desarrollando por lo tanto: IL 10 producido por tecnicas recombinantes, anticuerpos Anti-TNF, anti ILl2 y Anti CD4, Probablemente cada paciente necesitará un tratamiento específico, dependiendo de lo que le falta, es decir dependiendo de su carga genética. La gran ventaja de los IL- 10 y anti-TNF es su inocuidad, Una inyección de anti-TNF produce dos meses sin síntomas en un 70% de los pacientes.

    Hay una clara diferencia entre Crohn y Colitis Ulcerosa en cuanto a la carga genética, pero también dentro de Crohn y Colitis hay mucha diferencia que coincide con el tipo de enfermedad: varía la zona afectada, y si es más fistulizante o estenosante.


Dijo Janovitch, el alumno de Dr.Crohn: No hay úna enfermedad de Crohn sino tantas enfermedades como pacientes.


    Hay otro tipo de producto proinflamatorio segregado por los globulos blancos T, tipo CD4: el inmunoferon gamma (no confundir con inmunoferon-alfa). Se ha visto que cuando la relación entre IL2 y ILl2 está distorcionada durante el desarrollo de la inmunidad, los linfocitos T, tipo CD4 segregan más citoquinas y atacan al propio cuerpo, entre otro por la producción de inmunoferon gamma.

    Otras pruebas que se han llevado a cabo es producir en ratones colitis experimental por trinitrobenzenosulfónico. Ocurre que los CD4 segregan en este caso mucho inmunoferon gamma y además, reaccionan ante bacterias normales intestinales, produciéndose un tipo de inflamación no-distinguible de Crohn. En la persona humana puede ocurrir lo mismo : un tóxico o una bacteria excita a los CD4, y estos empiezan a reaccionar contra las bacterias intestinales normales produciendo una inflamación donde no debe de haberla.

    Y todo esto varía según el paciente, según su esquema genético. Dijo Janovitch, el alumno de Crohn: No hay úna enfermedad de Crohn sino tantas enfermedades como paciente.

    Resumiendo: cuanto más se sabe, más interrogantes surgen, pero hay buenas esperanzas de poder pronto combatir mejor la enfermedad.

La genética no se puede cambiar, pero si los otros factores :
- La permeabilidad intestinal.
- Las bacterias intestinales normales.
- Las citokinas proinflamatorias y antiinflamatorias.
- La excitabilidad de los CD4.
- La vasculitis con su trombosis.
- El fumar (en el Crohn).
- La dieta.


HABLANDO DEL DIAGNOSTICO:
La colonoscopia:


    La colonoscopia en la Colitis Ulcerosa aguda es peligrosa.

    Es importante saber la extensión antes de la operación, tanto en Crohn como en Colitis Ulcerosa. Cuando se trata del diagnóstico o para descartar otras enfermedades muchas veces es suficiente la proctosigmoidoscopia es decir, entrar solo 50 cm con el endoscopio. Esto es mucho menos dañino y doloroso para el paciente.

    Siguen la importancia de la radiografía simple, de la enteroclisis y del enema opaco, y además la ecografía del intestino con el intestino lleno de aguar(ecografía con hidrocolon) que sirve para ver la afectación de la pared y la extensión de la enfermedad.

    La gammagrafía con leucocitos marcados es muy útil para ver la extensión de la enfermedad, la existencia de abscesos y la actividad en el intestino delgado y grueso.

    Antes de la operación sirve para determinar la extensión y ahorrar la irritación de la colonoscopia. En casos de colon irritable severo puede descartar Colitis Ulcerosa sin la necesidad de colonoscopia. No sirve para el diagnóstico.

    La analítica que más sirve para el diagnostico y para determinar la actividad es la proteina C reactiva, la velocidad de sedimentación y la a-1 glicoproteina.

    Otro papel importante del laboratorio para el diagnostico es el descartar la existencia de enfermedades infecciones crónicas intestinales, incluido el citomegalovirus. Se sabe en algunos casos de un supuesto Crohn corticoresistente la causa de la inflamación fué el citomegalovirus.

    Las determinaciones de la amilasa, creatinina y la hemoglobina tienen que ser frecuentes.

TRATAMIENTO
Definición de la corticodependencia:
Paciente tratado con por lo menos lO mg de prednisona o equivalente (15 mg Zamene o 8 mg de Urbason) durante más de dos meses. Durante el último medio año ha tenido al menos un brote después de suspender o disminuir el tratamiento.

Definición de la corticoresistencia:
Paciente que mantiene el brote a pesar de tomar por lo menos lOmg de Prednisona durante por lo menos dos meses.

Cantidad de 5-ASA:
En la Colitis Ulcerosa hacen falta 5 gramos al día durante los brotes y 1,5 gramo durante la remisión, no importa si se trata de Salazopirina, Claversal, Lixacol o Rasal.
En Crohn en íleon terminal son necesarias dosis más altas, hasta 4 gramos.
Cuando se trata de colitis izquierda, proctosigmoiditis y proctitis los enemas o espuma funcionan mejor que el 5-ASA tomado por boca. En la proctitis se deben probar los supositorios. En la pancolitis se pueden combinar el espuma y el 5-ASA por boca,

La Budesonida:
Sirve en la Enfermedad de Crohn en íleon terminal y colon derecho a 9 mg/día en forma de cápsulas y es tan efectivo que Prednisona, pero asi sin efectos secundarios: mucho menos cara de luna llena, vello, acné, osteoporosis, debilidad de las piernas, etcetera.

Los enemas con budesonida son muy efectivos en los brotes de la Colitis Ulcerosa izquierda corticodependiente. No sirven para prevenir los brotes posteriores ni para los síntomas extraintestinales.

No es un tratamiento continuado. Si no se puede retirar conviene pasar al Imurel.

No hay que retirar los corticoides normales de golpe porque hay una insuficiencia suprarrenal que hace que los síntomas extraintestinales y generales se disparan.

El Imurel y la 6-Mercaptopurina: muy efectivo en un 70% de los casos de Crohn y Colitis Ulcerosa pero solo a largo plazo, no sirven para tratar los brotes, sí sirven para prevenir los brotes. Hay que mantener el tratamiento durante años. Los efectos secundarios se ven sobre todo al principio: pancreatitis, alergia y disminución de la formación de las células sanguíneas, sobre todo de los glóbulos blancos, aunque una disminución hasta 3000 no es malo. Es signo que sirve.

La ciclosporina es muy útil en la Colitis Ulcerosa severa, no sirve para el mantenimiento de la mejoría (hay que pasar al Imurel) y no sirve para el Crohn,

Antibióticos:
El Flagyl se ha usado y se sigue usando para las fístulas, para el sobrecreciento bacteriano y como coadyuvante con corticoides. Se ha estudiado la combinación de ciprofloxacina y Flagyl (una combinación muy usada en los abscesos) en vez de corticoides en la Enfermedad De Crohn, y resulta que en muchos casos es efectivo, obteniendo así una alternativa válida para los corticoides. Hay muchos efectos indeseables cuando se usan antibioticos durante mucho tiempo, pero se puede probar.

Otro método para sustituir los corticoides es la alimentación en- teral, tanto la elemental como la polimérica. El efecto beneficioso es doble: mejora la nutrición y mejora la enfermedad, por lo menos en Crohn. En la Colitis Ulcerosa solo mejora el estado nutricional.

La alimentación parenteral solo tiene ventajas sobre la enteral cuando no se puede dar la enteral o cuando hay que operar inmediatamente y el estado nutricional del paciente es deficiente.

Del tratamiento futuro con anti-TNF , anti-CD4 y IL-10 ya hemos hablado.

Una cosa muy nueva es la administración oral de fosfatidilcolina poliinsaturada que según unos investigadores previene la formación de estenosis intestinal.

Otra cosa muy nueva es la heparina. ( Fragmin*) Hay investigaciones en marcha, también en España.

LA ClRUGIA
    A pesar de los éxitos del reservorio quedan muchos pacientes que necesitan la ileostomía.

    Las indicaciones para la ileostomía definitiva son:

En el Crohn:


En la Colitis Ulcerosa:


    Estos son los temas más importantes tratados en los últimos congresos.

    Una de las mesas de trabajo en Friburgo fue sobre la calidad de vida de los pacientes, bajo la moderación del Dr.Salvador Peña. En la próxima revista os traduciré la ponencia de Reiner Hoeck, presidente de la asociación alemana, una ponencia cuya lectura tendría que ser obligatoria para todos los médicos que tratan a pacientes con EII.

Dr.León Pecasse - Enero 1998