EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN CON ANTI-TNF
(INFLIXIMAB, REMICADE)por los Dres. Joaquín Hinojosa y León Pecasse
El Anti-TNF llamado en los EE.UU. "Infliximab", y en Europa "Remicade", estará aprobado en Europa dentro de unos meses. Después, el Gobierno Español tardará en permitir la venta porque la fijación del precio en España siempre tarda. No obstante, ya se puede pedir el medicamento como especialidad extranjera para casos de Crohn muy severos, resistentes a todos los tratamientos actualmente conocidos (corticoides, inmunosupresores, alimentación parenteral y enteral, antibióticos). Este uso se llama uso compasivo. El Dr. Miguel Angel Gassull del Hospital Germans Trias y Pujol en Badalona es el pionero, junto con los demas medicos de GETECCU, el Grupo Espanol de Trabajo de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal. No obstante, cualquier medico puede pedirlo al Ministerio enviando un informe exhaustivo del paciente, junto con un TAC, enteroclisis, colonoscopia y analítica recientes. Se excluyen pacientes con infecciones importantes.
Paralelamente, hay una investigación en toda Europa y los EE.UU. para conocer mejor los resultados y efectos secundarios a largo plazo. Esta investigación, en la cual colabora tambien España, se llevara a cabo en unos 500 centros en Europa y los EE.UU., con un total de 5.000 pacientes.Esta investigación empezará en j unio de 1999.
Los dias 1 y 2 de mayo de 1999 hubo una mesa redonda internacional en Dublin, acerca del anti-TNF, para discutir los resultados, los efectos secundarios y las indicaciones. Unos 100 médicos de toda Europa, los EE.UU. y Canada hablaron de sus experiencias con el anti-TNF.
Desde el día 15 hasta el 20 de mayo, se celebró un Congreso Mundial en Orlando, EE.UU., (Digestive Week) en el cual se ha discutido bastante este tratamiento.
El anti-TNF está en el mercado americano desde Octubre de 1998. Se han tratado ya 11.000 pacientes, la mayoria con éxito, lo cual es sorprendente porque se trata en todos los casos de enfermos de Crohn severos. Es difícil evaluar los resultados en todos estos pacientes, y por tanto es más fidedigno comparar los resultados obtenidos en los ensayos científicos con muchos pacientes a doble ciego, todos rigurosamente controlados y randomizados, de modo que los que recibieron el placebo tenian la misma actividad que los que recibieron el anti-TNF.
Hablamos aqui sólo de enfermos de Crohn. Han hecho un ensayo con pocos pacientes con Colitis Ulcerosa, y los resultados han sido pobres, pero estadísticamente no significativos. Tampoco hablamos de los resultados en la artritis reumatoide, muy buenos, sobre todo si uno tiene en cuenta que se trataba de pacientes con artritis reumatoide severa avanzada con todas sus secuelas articulares.
Los resultados globales de los estudios fueron: un 40% se curó realmente (pero necesitaria seguir con las inyecciones), un 3O% mejoró pero no desaparecieron todos los síntomas, y otro 30% no sintió mejoría alguna. Es muy importante tener en cuenta que aqui se trata de pacientes con enfermedad severa, resistente a todos los tratamientos actuales.
Otra novedad del anti-NF es que endoscópicamente la mejoría es espectacular en muchos casos.
Es conocido que la relación entre la colonoscopia en la enfermedad de Crohn (el CDEIS) y la actividad medida por parámetros clínicos (CDAI) es pobre. Normalmente, las lesiones endoscópicas no mejoran a pesar de la mejoría subjetiva del paciente y de sus parámetros analíticos incluso en el tratamiento esteróideo prolongado.
En la mejoría por anti-TNF la colonoscopia mejora espectacularmente y, además, en poco tiempo (una o dos semanas).
Otro resultado esperanzador es el cierre de las fístulas perianales y de la pared abdominal. Sabemos que el Flagyl en la mayoría de los casos no es capaz de cerrar las fístulas, entre otros motivos por la mala tolerancia. El Imurel sí cierra fístulas, pero se necesita por Io menos medio año o un año entero, y el cierre ocurre en menos de la mitad de los pacientes.
El tratamiento con anti-TNF tiene más éxito: en la mitad de los casos se cierran las fístulas en 4-6 semanas. Hay que tener en cuenta que se trata de pacientes con fístulas muy rebeldes y complicadas que en muchos casos ya han destruido el ano. Remarcable es el cierre de las fístulas vaginales que son las que más problemas producen. La cantidad de casos de fístulas rectovaginales tratados con anti-TNF no es lo suficientemente grande como para sacar conclusiones estadísticas, pero algunos de los asistentes a la mesa redonda estaban muy entusiasmados con este tratamiento para estas fístulas, que tanto inciden en la calidad de vida de las pacientes.
Todo esto indica que el anti-TNF induce una remisión completa en un 40% de los pacientes.
En los pacientes que recibieron placebo la remisión completa era sólo del 13%, y sólo en cuanto a los síntomas, no en cuanto a la colonoscopia. La remisión completa del anti-TNF incluyó la normalización de la analítica, la disminución de la cantidad de las citoquinas y, sobre todo, la mejoría en la calidad de vida del paciente, junto con el cierre completo de las fístulas.
Las inyecciones para las fístulas se repiten a las dos y a las seis semanas. Tras suspender el tratamiento, a los 12 meses, el 90% de las fístulas han recidivado, estando por definir si la asociación de azatioprina puede mejorar esta respuesta clínica.
Para el Crohn severo se repiten las inyecciones cada dos meses en los casos de curación. No sabemos que hacer en los casos de mejoria parcial. En los casos de fracaso no se repite el tratamiento.
Los problemas del anti-TNF se pueden resumir en cuatro apartados:
- Los efectos de la inyección. Estos efectos son los mismos que con el placebo y ocurren en un 10% de los pacientes. Para minimizarles se inyecta lentamente (>2 horas). Estos efectos son: dolor de cabeza, hipotensión, nauseas, fiebre y mareos.
- Los efectos a largo plazo después de repetidas inyecciones por hipersensibilidad retardada. Ocurren en un 30% de los pacientes, 5-9 dias despues de la infusión. Estos efectos son : mialgia, rash, fiebre y poliartralgia. En la analítica se encuentra leucocitosis. El complemento es normal. En gran parte de estos pacientes que demuestran estos síntomas se encuentran anticuerpos contra los anticuerpos quiméricos (HACA); hay maneras para minimizar estos efectos : el tra- tamiento previo con Imurel y corticoides (lo cual es un hecho en la mayoria de los pacientes) y el uso preventivo de paracetamol y un antihistamínico.
Recuerde que el anti-TNF es humano en un 80% y de ratón en un 20%. Este tratamiento preventivo es suficiente de modo que no hace falta suspenderlo.
- Disminución de las defensas :
No se ban encontrado más infecciones que en el grupo placebo, sólo las infecciones respiratorias parecen más abundantes en los pacientes tratados con anti-TNF.
- Tumores malignos. Teóricamente, un paciente tratado con anti-TNF tiene mas probabilidades de padecer tumores de cualquier índole por la bajada de las defensas contra los tumores. En 394 pacientes tratados con anti-TNF seguidos durante 6 meses a 3 años, solamente se ha descrito un linfoma en un paciente con enfermedad de Crohn, siendo pues los datos insuficientes para establecer una posible relación causal entre el tratamiento con Infliximab (dosis/duración) y la aparición de linfomas. No hay que olvidar que los pacientes tratados hasta ahora, todos han sido tratados antes con medicinas agresivas.
Este riesgo es el que limita por el momento la aplicación del anti-TNF a largo plazo. sólo en los casos de Crohn severo, si el paciente da su consenso informado, se le puede tratar, nunca anunciar el anti-TNF como "la cura- ción definitiva de Crohn".
No se han descrito muertes por el tratamiento, si en el grupo placebo.
Tal como están las investigaciones hasta ahora, se puede decir que las indicaciones son:
- Crohn severo, resistente a todos los tratamientos actuales.
- Fistulas enterocutaneas (perianales y de pared abdominal) complicadas, dificilmente operables, con riesgo de producir incontinencia o cuando la colostomía esta indicada.
Posibles indicaciones son:
- En enfermos de Crohn severos, como tratamiento puente entre los corticoides y los inmunosupresores, en especial el Imurel, que tarda mucho en funcionar.
- Cuando un paciente tiene que ser operado por una complicación del Crohn pero la enfermedad esta muy activa. En este caso, el anti-TNF puede reducir la actividad de la enfermedad y hacer la operación menos arriesgada.
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Para los que no han tenido una educación sanitaria explico unos conceptos:
El efecto placebo es la mejoría que presentan los pacientes cuando saben que son tratados con algo nuevo, bueno y caro.
Este efecto aumenta tanto el ánimo que ayuda a salir del bache del brote de la enfermedad, porque Io que he explicado en anteriores revistas, el cuerpo mismo ayuda a vencer a la enfermedad y el ánimo ayuda al cuerpo. Cuando en una investigación el porcentaje de mejoría por el tratamiento nuevo es igual a la mejoría que sienten los pacientes que piensan que reciben el tratamiento nuevo pero que en realidad reciben sólo agua, entonces el tratamiento nuevo no sirve.
Ya he explicado que normalmente el efecto placebo es responsable del 20-40% de la mejoría de cualquier tratamiento. Arriba habeis visto que en las pruebas del anti-TNF la mejoría por el efecto placebo es sólo del 13%. Esto se explica porque se trata de pacientes graves, cuyo estado de salud depende poco de su ánimo.
Muchos piensan que usar un placebo es un engaño. No es asi. Al paciente que participa en un ensayo se le explica en que consiste el ensayo y se explica que puede ser que le toque el placebo.
No obstante, por el optimismo innato de la persona humana, todo el mundo piensa que el placebo le va a tocar al vecino y no a él, asi que el efecto placebo funciona en todos. A doble ciego, quiere decir que ni el medico que administra el medicamento sabe si Io que da es el fármaco nuevo o el placebo, es decir agua.
Que en el grupo placebo ha habido muertes y en el grupo tratado no, habla a favor del tratamiento con anti-TNF que aparentemente previene la muerte en los pacientes mas graves. (Repito: la muerte por la enfermedad de Crohn es rara, pero ocurre lógicamente en los pacientes más complicados).
Lo que es un anticuerpo y el TNF, lo he explicado en las revistas 43 y 44.
Algunos piensan que el Gobierno Español no aprobará el anti-TNF por su precio (aproximadamente, unas 200.000 pesetas por una inyección de dos ampollas). Esto es verdad para el Crohn leve, que se trata unas semanas con corticoides y 5-ASA, y ya está. No obstante, los pacientes graves que se encaman cada dos por tres, que usan continuamente medicinas muy caras, cuestan mucho a la Sanidad Española.
Un dia en un hospital Universitario cuesta 50.000 pesetas !
Otros piensan que por fin tenemos una alternativa buena para los odiados corticoides, ya que hasta ahora los corticoides son el único medicamento capaz de mejorar un brote moderado-severo de Crohn. No obstante, si un paciente tiene sólo uno o dos brotes al año y el medico es capaz de bajar la dosis de prednisona a 10mg o menos dentro de un més, no pasa nada y no ocurren los efectos secundarios temibles de los corticoides.
Para los brotes de Crohn leves, el tratamiento ideal es el 5-ASA, la dieta enteral y el descanso.
No olvidamos tampoco el tratamiento con budesonida (Entocord), practicamente libre de efectos secundarios, para el tratamiento de brotes de Crohn en lleon terminal y colon izquierdo.
¿Y la Colitis Ulcerosa? Si los corticoides no cortan un brote severo, se trata con ciclosporina intravenosa y luego ciclosporina oral, pasando poco a poco a Imurel. Que las investigaciones del anti-TNF en la Colitis Ulcerosa hasta ahora hayan decepcionado no quiere decir que no sirve. Las pruebas ban sido pocas.
Hace diez años se publicó que el Imurel no tenía utilidad para la EII. y ahora es el medicamento más potente a largo plazo que tenemos ! El tratamiento de los brotes moderados de Colitis Ulcerosa izquierda sigue como antes: con budesonida (Entocord) enemas y luego con 5-ASA enemas o espuma.
Entonces seguimos como antes (pero con un arma más): el tratamiento de la Enfermedad de Crohn (y de la Colitis Ulcerosa) tiene que ser muy individualizado.
Un consuelo para los que piensan que no se investiga y que no se avanza en el tratamiento:
los últimos años hemos obtenido armas muy potentes, aunque no curan la enfermedad: la budesonida, el Imurel, el 5-ASA en enemas o espuma, la alimentación enteral, la ciclosporina, la ciprofloxacina y el anti-TNF.
Dr.León Pecasse
Cronica 46 - Junio 199
